Studium kinetiky a mechanismu inhibice cholinesteráz inhibitory na bázi benzothiazolů

Abstract

Inhibitory cholinesteras jsou v současnosti prakticky jediné účinné látky, které zmírňují důsledky Alzheimerovy choroby i četných dalších onemocnění souvisejících s cholinergním deficitem. Práce je zaměřena na hledání nových inhibitorů cholinesteras s převahou působení v mozkové tkáni. Byla testována inhibiční schopnost dvanácti nových inhibitorů na bázi benzothiazolů dvěma na sobě nezávislými in vitro metodami (Ellmanovou metodou a pH-stat metodou), dále byl ověřen kinetický model neinhibovaných hydrolys. Pro posouzení účinnosti inhibitorů byl stanoven index IC50. Jako substrát pro pH-stat metodu byl užit acetylcholin, v případě Ellmanovy metody poté acetylthiocholin, použitými enzymovými preparáty pro obě zmíněné metody pak byly acetylcholinesterasa a butyrylcholinesterasa. Pro posouzení prostupnosti studovaných látek skrz hematoencefalickou bariéru byl změřen rozdělovací koeficient KOW. Nejperspektivnějšími látkami využitelnými pro klinickou praxi se jeví na základě vysoké inhibiční účinnosti a dobré rozpustnosti v nepolárních roztocích zejména inhibitory (S)-1-((L-leucinethyl)-1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)butylkarbamoyl)-2-methylpropylkarbamát a (S)-1-((L-phenylalaninethyl)-1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl) propylkarbamoyl)-2-methylpropylkarbamát.