Využití Eschenmoserovy reakce při syntéze biologicky aktivních sloučenin - Marek, Lukáš (Univerzita Pardubice, 2024)
Ústředním motivem této disertační práce je využití α-bromovaných laktamů coby nových substrátů pro provedení Eschenmoserovy reakce (ECR). Při reakcích s primárními a sekundárními thioamidy vykazuje transformace mechanismem ECR unikátní chování, ve většině případů není nutná přítomnost thiofilního činidla, ani přídavek katalyzující báze. To z ní činí metodu vhodnou pro syntézu celé řady deriátů 3-aminoakrylamidového typu. V první části práce byly zkoumány vztahy struktura-reaktivita, přičemž byly prověřeny vlivy strukturních modifikací elektrofilní i nukleofilní komponenty. Důležité závěry byly vyvozeny i z vlivů použitého reakčního prostředí, zejm. polarity použitého rozpouštědla. Získané poznatky jsou podpořeny kvantově-chemickými výpočty. Vzhledem k výborným výsledkům, získaných při reakcích 3-bromoxindolu a 4-bromisochinolin-1,3-dionu s jednoduchými thioamidy, byly prověřeny možnosti aplikace ECR v tomto uspořádání v syntéze známých inhibitorů kináz, a to jak experimentálních léčiv, tak látek zavedených do klinické praxe. To vedlo k úspěšnému zvládnutí syntézy Nintedanibu a Hesperadinu, dále bylo připraveno několik zástupců inhibitorů cyklin-dependentních kináz. Celkové výtěžky tohoto syntetického přísupu konkurují nejlepším z dosud publikovaných metod. V poslední části práce byl zkoumán mechanismus ECR 3-bromoxindolu s thiobenzamidem s využitím moderních hmotnostně spektrometrických metod, zejm. HRMS ve spojení s iontovou mobilitou a iontovou spektrometrií IRPD. Klíčovým výstupem této části práce je především experimentální detekce polysirných intermediátů a objasnění jejich autokatalytické role v ECR probíhající bez přítomnosti thiofilního činidla. Mezi další výstupy práce lze zařadit syntézu nové třídy tricklických thiazolů, objev neobvyklé O?N acylové migrace v N-acetylisatinu, případně originální metodu thioacylace a thioformylace arylaminů.
Application of Eschenmoser coupling reaction in the synthesis of biologically active compounds
Keywords: Eschenmoserova reakce; Eschenmoserova sulfidová kontrakce; α-bromamid; α-bromlaktam; thioamid; thiofil; Eschenmoser reaction; Eschenmoser sulfide contraction; α-bromoamide; α-bromolactam; thioamide; thiophile