Zobrazit minimální záznam
dc.contributor.author |
Benek, Ondrej
|
cze |
dc.contributor.author |
Vaskova, Michaela
|
cze |
dc.contributor.author |
Miskerikova, Marketa
|
cze |
dc.contributor.author |
Schmidt, Monika
|
cze |
dc.contributor.author |
Andrys, Rudolf
|
cze |
dc.contributor.author |
Rotterova, Aneta
|
cze |
dc.contributor.author |
Skarka, Adam
|
cze |
dc.contributor.author |
Hatlapatkova, Jana
|
cze |
dc.contributor.author |
Zdarova Karasova, Jana
|
cze |
dc.contributor.author |
Medvecky, Matej
|
cze |
dc.contributor.author |
Hroch, Lukas
|
cze |
dc.contributor.author |
Vinklarova, Lucie
|
cze |
dc.contributor.author |
Fisar, Zdenek
|
cze |
dc.contributor.author |
Hroudova, Jana
|
cze |
dc.contributor.author |
Handl, Jiří
|
cze |
dc.contributor.author |
Čapek, Jan
|
cze |
dc.contributor.author |
Roušar, Tomáš
|
cze |
dc.contributor.author |
Kobrlova, Tereza
|
cze |
dc.contributor.author |
Dolezal, Rafael
|
cze |
dc.contributor.author |
Soukup, Ondrej
|
cze |
dc.contributor.author |
Aitken, Laura
|
cze |
dc.contributor.author |
Gunn-Moore, Frank
|
cze |
dc.contributor.author |
Musilek, Kamil
|
cze |
dc.date.accessioned |
2024-08-24T07:17:24Z |
|
dc.date.available |
2024-08-24T07:17:24Z |
|
dc.date.issued |
2023 |
eng |
dc.identifier.issn |
0223-5234 |
eng |
dc.identifier.uri |
https://hdl.handle.net/10195/83687 |
|
dc.description.abstract |
17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17β-HSD10) is a multifunctional mitochondrial enzyme and putative
drug target for the treatment of various pathologies including Alzheimer’s disease or some types of hormonedependent
cancer. In this study, a series of new benzothiazolylurea-based inhibitors were developed based on the
structure-activity relationship (SAR) study of previously published compounds and predictions of their physicochemical
properties. This led to the identification of several submicromolar inhibitors (IC50 ~0.3 μM), the most
potent compounds within the benzothiazolylurea class known to date. The positive interaction with 17β-HSD10
was further confirmed by differential scanning fluorimetry and the best molecules were found to be cell penetrable.
In addition, the best compounds weren’t found to have additional effects for mitochondrial off-targets and
cytotoxic or neurotoxic effects. The two most potent inhibitors 9 and 11 were selected for in vivo pharmacokinetic
study after intravenous and peroral administration. Although the pharmacokinetic results were not fully
conclusive, it seemed that compound 9 was bioavailable after peroral administration and could penetrate into the
brain (brain-plasma ratio 0.56). |
eng |
dc.format |
p. 115593 |
eng |
dc.language.iso |
eng |
eng |
dc.relation.ispartof |
European Journal of Medicinal Chemistry, volume 258, issue: October |
eng |
dc.rights |
Práce není přístupná |
eng |
dc.subject |
Amyloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD) |
eng |
dc.subject |
Alzheimer’s disease |
eng |
dc.subject |
17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17β-HSD10) |
eng |
dc.subject |
Enzyme inhibition |
eng |
dc.subject |
Pharmacokinetics |
eng |
dc.subject |
Alkoholdehydrogenáza vázající amyloid (ABAD) |
cze |
dc.subject |
Alzheimerova choroba |
cze |
dc.subject |
17β-hydroxysteroidová dehydrogenáza typu 10 (17β-HSD10) |
cze |
dc.subject |
Enzymová inhibice |
cze |
dc.subject |
Farmakokinetika |
cze |
dc.title |
Development of submicromolar 17β-HSD10 inhibitors and their in vitro and in vivo evaluation |
eng |
dc.title.alternative |
Vývoj submikromolárních inhibitorů 17β-HSD10 a jejich in vitro a in vivo hodnocení |
cze |
dc.type |
article |
eng |
dc.description.abstract-translated |
17β-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 10 (17β-HSD10) je multifunkční mitochondriální enzym a možný cíl pro léčiva k léčbě různých patologií včetně Alzheimerovy choroby nebo některých typů hormonálně závislých typů rakoviny. V této studii byla vyvinuta řada nových inhibitorů na bázi benzothiazolylmočoviny na základě studia vztahu mezi strukturou a aktivitou (SAR) dříve publikovaných sloučenin a předpovědi jejich fyzikálně-chemických vlastností. To vedlo k identifikaci několika submikromolárních inhibitorů (IC50 ~0,3 μM), nejvíce účinné sloučeniny v rámci třídy benzothiazolylmočoviny, které jsou dosud známé. Pozitivní interakce s 17p-HSD10 byla dále potvrzena diferenciální skenovací fluorimetrií a bylo zjištěno, že nejlepší molekuly jsou prostupné do buněk. Kromě toho nebylo zjištěno, že nejlepší sloučeniny mají další účinky na nemitochondriální cíle a cytotoxické nebo neurotoxické účinky. Dva nejúčinnější inhibitory 9 a 11 byly vybrány pro farmakokinetiku in vivo studie po intravenózním a perorálním podání. I když farmakokinetické výsledky nebyly úplné přesvědčivé, zdálo se, že sloučenina 9 byla po perorálním podání biologicky dostupná a mohla proniknout dovnitř mozku (poměr mozek-plazma 0,56). |
cze |
dc.peerreviewed |
yes |
eng |
dc.publicationstatus |
postprint |
eng |
dc.identifier.doi |
10.1016/j.ejmech.2023.115593 |
eng |
dc.relation.publisherversion |
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423005597 |
eng |
dc.identifier.wos |
001030059600001 |
eng |
dc.identifier.scopus |
2-s2.0-85163144943 |
eng |
dc.identifier.obd |
39889110 |
eng |
Tento záznam se objevuje v následujících kolekcích
Zobrazit minimální záznam
|
Vyhledávání
Procházet
-
Vše v Digitální knihovně
-
Tato kolekce
Můj účet
|