Stanovení disociačních konstant antidepresiva Vortioxetine a léčiva Lesinuradu, k léčbě hyperurikémie spojené s dnou.

Abstract

Byly porovnány metody potenciometrické a spektrofotometrické pH-titrace u antidepresiva Vortioxetinu ke stanovení disociačních konstant. Vortioxetin je atypické antidepresivum, tj. modulátor a stimulátor serotoninu. Depresivními poruchami jsou chápány běžné psychické stavy, o nichž se domníváme, že jsou způsobeny nerovnováhou serotoninu a norepinefrinu, kromě mnoha dalších situačních, kognitivních a lékařských faktorů. Chemometrický přístup k nelineární regresi pH-spekter (REACTLAB, SQUAD84) a pH-titrace (ESAB) určil dvě překrývající se disociační konstanty. Mírně rozpustná neutrální báze LH hydrobromidu Vortioxetinu byla schopná protonace za vzniku dvou kationtů LH2+ a LH32+ rozpustných v čisté vodě. V rozmezí pH 5 až 10 lze spolehlivě odhadnout dvě disociační konstanty z malých změn ve spektrech při použité koncentraci 9.2 × 10-5 M Vortioxetinu. I když změna pH poněkud méně ovlivnila změny v chromoforu molekuly, byly odhadnuty dvě thermodynamické disociační konstanty pKTa1 = 7.22 a pKTa2 = 8.67 při 25 °C a pKTa1 = 7.27 a pKTa2 = 8.79 při 37 °C. Graf molárních absorpčních koeficientů různě protonovaných částic dle vlnové délky ukazuje, že spektrum částic LH2+ a LH se liší barvou, zatímco protonace chromoforu LH2+ na LH32+ má již menší vliv na chromofor molekuly Vortioxetinu hydrobromidu. Dvě thermodynamické disociační konstanty při použité koncentraci 3 × 10-4 M Vortioxetinu byly stanoveny regresní analýzou potenciometrických pH-titračních křivek pKTa1 = 7.08 a pKTa2 = 8.50 při 25 °C a pKTa1 = 7.33 a pKTa2 = 8.76 při 37 °C. Predikce disociačních konstant Vortioxetinu byla provedena programy MARVIN a ACD/Percepta a byly predikovány dvě disociační konstanty. Dále byly porovnány potenciometrické a spektrofotometrické pH-titrace Lesinuradu při stanovení tří disociačních konstant. Lesinurad je selektivní inhibitor reabsorpce kyseliny močové v rámci kombinace léků pro léčbu vysokých hladin kyseliny močové v krvi, nazývané hyperurikémie. Nelineární regrese pH spektra programy REACTLAB a SQUAD84, a pH-titrační křivky programem ESAB, stanovila tři postupné disociační konstanty. Bylo navrženo protonační schéma léčiva Lesinurad. Rozpustný anion L- byl protonován do rozpustných LH, LH2+ a LH32+ iontů v čisté vodě. Byly odhadnuty tři postupné thermodynamické disociační konstanty pKTa1 = 2.09, pKTa2 = 4.25, pKTa3 = 6.58 při 25 °C a pKTa1 = 1.96, pKTa2 = 4.16, pKTa3 = 6.32 při 37 °C, analýzou UV spekter. Graf molárních absorpčních koeficientů ukazuje, že spektrum LH2+ a LH se liší barvou, zatímco protonace chromoforu LH2+ na LH32+ má menší vliv na chromofory v molekule Lesinuradu. Tři thermodynamické disociační konstanty při koncentraci 1 × 10-4 mol. dm-3 Lesinuradu, byly stanoveny pomocí pH-potenciometrické analýzy pKTa1 = 2.39, pKTa2 = 3.47, pKTa3 = 6.17 při 25 °C a pKTa1 = 2.08, pKTa2 = 3.29, pKTa3 = 6.03 při 37 °C. Hodnoty enthalpie H0 (pKa1) = 19.19 kJ.mol-1, H0 (pKa2) = 13.29 kJ.mol-1, H0 (pKa3) = 38.39 kJ.mol-1, ukazují, že disociační proces je endothermní. Pozitivní hodnoty G0 (pKa1) = 11.93 kJ.mol-1, G0 (pKa2) = 24.26 kJ.mol-1, G0 (pKa3) = 36.56 kJ.mol-1 při 25 °C naznačují, že disociační proces není spontánní, což bylo potvrzeno hodnotou enthropie S0 (pKa1) = 24.37 J.mol-1, S0 (pKa2) = -36.79 J.mol-1, S0 (pKa3) = 2.79 J.mol-1. Tři disociační konstanty Lesinuradu a protonační lokality byly předpovězeny programem MARVIN a ACD/Percepta.