Entalpie, entropie a termodynamické disociační konstanty Baricitinibu a Valsartanu UV/VIS-metrickou spektrální a pH-metrickou analýzou dat

Abstract

Baricitinib se používá pro léčbu revmatoidní artritidy. Jde o selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy 1 a 2, které hrají důležitou roli v signalizaci prozánětlivé dráhy, aktivované u autoimunitních poruch, jako je revmatoidní artritida. pH-spektrofotometrická a pH-potenciometrická titrace umožnily měření tří nebo čtyř postupných disociačních konstant Baricitinibu. Chromofory Baricitinibu vykazovaly malé změny absorbance v UV/VIS-spektrech při změně pH, a proto odhady disociačních konstant byly vystaveny větší nejistotě než u potenciometrického stanovení. Baricitinib LH2 byl schopen protonace na dva rozpustné kationty LH42+, LH3+, neutrální molekulu LH2, a disociace na dva rozpustné anionty LH- a L2- v čisté vodě. Graf molárních absorpčních koeficientů různě protonovaných částic proti vlnové délce indikoval, že spektra L, LH, LH2 byla pro částice téměř stejná a spektra LH4 a LH3 si byla rovněž podobná. V rozmezí pH 2 až 13 lze spolehlivě odhadnout čtyři pKa ze spekter programem REACTLAB (I = 0,0020 mol.dm-3): "pK" _"a1" ^"T" = 3,07, "pK" _"a2" ^"T" = 3,87, "pK" _"a3" ^"T" = 6,27, "pK" _"a4" ^"T" = 12,78 při 25 °C a "pK" _"a1" ^"T" = 3,00, "pK" _"a2" ^"T" = 3,79, "pK" _"a3" ^"T" = 6,12, "pK" _"a4" ^"T" = 12,75 při 37 °C a analýzou potenciometrické pH-titrace pro vyšší koncentraci 1 × 10-3 mol. dm-3 programem ESAB (I = 0,0001 mol.dm-3): "pK" _"a1" ^"T" = 3,69, "pK" _"a2" ^"T" = 3,81, "pK" _"a3" ^"T" = 4,73 při 25 °C a "pK" _"a1" ^"T" = 3,62, "pK" _"a2" ^"T" = 3,73, "pK" _"a3" ^"T" = 4,43 při 37 °C. Termodynamické parametry H0 a G0 byly vypočteny z teplotní změny disociačních konstant. Ze spekter byly ze závislosti ln K na 1/T vyčísleny hodnoty molární entalpie H0, molární entropie S0 a Gibbsovy volné energie G0: pro pK1 s hodnotami H0 = 5,24 kJ.mol-1, S0 = -40,31 J.mol-1 a G0 = 12,02 kJ.mol-1 při 298,16 K, pro pK2 s hodnotami H0 = 19,78 kJ.mol-1, S0 = -6,56 J?mol-1 a G0 = 1,98 kJ?mol-1 při 298,16 K, pro pK3 s hodnotami H0 = 55,53 kJ.mol-1, S0 = 62,91 J.mol-1 a G0 = 18,70 kJ.mol-1 při 298,16 K a pro pK4 s hodnotami H0 = 23,78 kJ.mol-1, S0 = -167,40 J.mol-1 a G0 = 49,94 kJ.mol-1 při 298,16 K. Potenciometrickou titrací byly ze závislosti ln K na 1/T vyčísleny pro pK1 s hodnotami H0 = 41,91 kJ.mol-1, S0 = 69,58 J.mol-1 a G0 = 21,09 kJ.mol-1 při 298,16 K, pro pK2 s hodnotami H0 = 40,30 kJ.mol-1, S0 = 51,23 J.mol-1 a G0 = 25,12 kJ.mol-1 při 298,16 K, pro pK3 s hodnotami H0 = 18,54 k.Jmol-1, S0 = -29,89 J.mol-1 a G0 = 27,40 kJ?mol-1 při 298,16 K. Valsartan se používá k léčbě vysokého krevního tlaku, městnavého srdečního selhání a k prodloužení života po infarktu myokardu a ke snížení úmrtnosti lidí s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu. Regresní analýzou pH spekter programy REACTLAB a titrační pH křivky ESAB byly stanoveny dvě blízké disociační konstanty. MARVIN a ACD/Percepta předpověděly dvě protonační místa. Ve vodě tvoří rozpustný anion L2- dvě mírně rozpustné částice LH- a LH2. Přestože změna pH méně ovlivnila spektrální změny v chromoforu, byly stanoveny "pK" _"a1" ^"T" = 3,70 0,12, "pK" _"a2" ^"T" = 4,82 +- 0,08 při 25 °C a "pK" _"a1" ^"T" = 3,44 +- 0,08, "pK" _"a2" ^"T" = 4,67 +- 0,02 při 37 °C ve vodném prostředí fosfátového pufru. Regresní analýzou pH-potenciometrických titračních křivek byly stanoveny "pK" _"a1" ^"T" = 3,51 +- 0,01 "pK" _"a2" ^"T" = 4,63 +- 0,01 při 25 °C a "pK" _"a1" ^"T" = 3,44 +- 0,03, "pK" _"a2" ^"T" = 4,51 +- 0,03 při 37 °C ve vodném prostředí. Pozitivní hodnoty entalpie H0(pKa1) = 10,33 kJ.mol1, H0(pKa2) = 17,70 kJ.mol1 ukázaly, že disociační proces byl endotermický. Změny Gibbsovy energie byly vyčísleny G0(pKa1) = 20,03 kJ.mol1, G0(pKa2) = 26,43 kJ.mol1 při 25 °C a změna entropie S0 byla S0(pKa1) = -32,56 J-K1?mol1, S0(pKa2) = -29,26 J?K1?mol1 při 25 °C a S0(pKa1) = -30,01 J-?K-1?mol-1, S0(pKa2) = - 25,92 J-K-1/-?mol-1 při 37 °C.