Studium stability antidiabetika Ezetimibu v kyselém a bazickém prostředí

Abstract

Tato bakalářská práce se zabývá identifikací produktu vznikajícího z Ezetimibu v alkalickém prostředí, o jehož struktuře byly doposud publikovány rozporné informace. Na základě rentgenostrukturní analýzy, 1H, 13C NMR spektroskopie a HPLC s použitím chirální kolony byl jako produkt rozkladu ve vodném NaOH jednoznačně potvrzen (2R,3R,6S)-N,6-bis(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-3-karboxamid namísto chybně navržené soli 5-(4-fluorfenyl)-2-[(4-fluorfenylamino)-(4-hydroxyfenyl)methyl]pent-4-enové kyseliny. Druhá část práce se zabývá kinetikou a mechanismem bazicky katalyzovaného přesmyku Ezetimibu ve vodných roztocích terciárních aminových pufrů a v hydroxidu sodném. Na základě kinetických měření byl navržen mechanismus zahrnující postupnou tvorbu monoaniontu (alkoholátu) resp. dianiontu (alkoholátu a fenolátu) v rychlé předřazené rovnováze, které podléhají intramolekulárnímu přesmyku za vzniku zmíněného produktu. V silně bazickém prostředí (roztoky NaOH s koncentrací vyšší než 0,05 M) se začíná tvořit nový rozkladný produkt - pravděpodobně sůl 5-(4-fluorfenyl)-2-[(4-fluorfenylamino)-(4-hydroxyfenyl)-methyl]pentanové kyseliny.