Přístup k e-verzi:Práce bude přístupná od 01.05.2024
Studijní obor:Bioanalytická laboratorní diagnostika ve zdravotnictví
Abstrakt:
Terapie Alzheimerovi choroby (AD; Alzheimer's disease), jež je nejčastější formou demence, je vzhledem k celosvětovému stárnutí populace, stále větším problémem. Současná léčba AD spočívá v potlačení příznaků nebo zpomalení progrese, nikoliv v léčbě příčiny. Vzhledem ke složité etiologii onemocnění je kauzální léčba komplikovaná a vyžaduje vývoj nových léčiv. Deriváty takrinu/fenoxytakrinu se v posledních letech zdají být vhodnými kandidáty pro léčbu AD. Výhodou oproti zavedeným lékům je jejich zaměření na více cílů současně, což může být klíčem k úspěšné léčbě onemocnění se složitou patogenezí.
Předmětem této diplomové práce je predikce prostupu nově syntetizovaných derivátů fenoxytakrinu HEB (hematoencefalickou bariérou) a ověření jejich cytotoxicity. Predikce propustnosti in vitro je důležitou součástí preklinických studií a to především v rané fázi vývoje. V porovnání s testováním in vivo dokáží buněčné modely rychle a levně predikovat CNS (centrální nervová soustava) dostupnost u velkého množství potenciálních léčiv. Propustnost derivátů fenoxytakrinu je v této práci testována pomocí in vitro buněčného modelu využívajícího lidskou buněčnou linii hCMEC/D3. Většina testovaných derivátů prokázala značnou cytotoxicitu. Predikce propustnosti derivátů fenoxytakrinu byla stanovena u dvou vybraných zástupců s nejnižší cytotoxicitou. Na základě naměřených hodnot na našem modelu byl jeden z derivátů klasifikován jako nedostupný pro CNS a jeden byl vyhodnocen jako látka s nejistou prostupností. Fenoxytakriny prokazatelně inhibují současně více domén, proto i nadále zůstávají předmětem výzkumu. Dostupnost v CNS je vhodné u slibných kandidátů ověřit také in vivo experimenty.